维普资讯 http://www.cqvip.com 国外医学情报 ０ ０ ＼∞Ｉ謇Ｉ ｌ前沿新知 ＦＯＲＥＩＩＧＮ ＭＥＤＩＣＡＬ ＩＮＦＯＲＭＡＴＩＯＮ‘Ｖｏｌｕｍｅ ２３・Ａｕｇｕｓｔ ２００２ 血友病的基因突变与谱系 血友病的研究使人类遗传学在理论和实践两个 方面均取得重大进展。１９３５年，Ｈａｌｄａｎｅ证实归因于 男性患者生育血友病患儿的几率降低，血友病基因 可以丢失，但突变可以产生新的血友病基因。血友 病是一种与ｘ染色体有关的隐性遗传病，通过两者 之间的平衡在人群中延续。该结果归因于等位基因 的异源性，它可以解释疾病的严重性为什么会发生 变化、病人为什么经常是散发的以及突变为什么通 常不同并与每一个家庭的来源无关。现代西方家庭 成员较少，从而使得血友病在几代人中发生的突变 不易检测，并人为提高了散发病人的比例。 １９５２年，研究人员发现了基因位点的异源性。 凝血因子Ⅷ的缺失被称为血友病Ａ，因子Ｉｘ的缺失 称为血友病Ｂ。对病人进行体内缺失的特异基因产 物治疗，这些产物均由血友病中心提供。英国血友 血友病Ａ和血友病Ｂ病人难以治疗。这种被称作抑 制因子形成反应的出现在极大程度上受病人基因缺 陷的影响。因为大基因片段缺失或突变可造成强易 感性，推测是因为它们阻止病人细胞合成免疫识别 因子Ｉｘ蛋白。因此，病人体内缺失的正常基因产物 对其免疫系统似乎是外源性物质。直接或间接替代 治疗将导致病人产生不利的免疫反应，因为这些病 人无法对治疗药物产生免疫耐受。需要研究如何防 止或克服这种反应。 血友病病人的亲属通常担心染患这种疾病，尽 管血友病易于控制，但治疗常常会产生副反应。因 此需要进行遗传筛选，通常包括常见的遗传学咨 询、携带者诊断和少见的产前诊断。患者的姐妹或 远房女性亲属通常需要进行携带者检测，但表面上 需要弄清偶发病人的母亲是否为携带者以及其他子 女是否患有血友病。对血友病的忧虑应视个人环境 而定，包括家庭成员疾病的严重性，一些病人仅在 病病人的平均预期寿命基本接近总人群的平均预期 寿命。然而，不幸的是，用于治疗的血制品后来被 证实有传播病毒的危险，例如ＨＩＶ一１和肝炎病毒， 目前一种令人忧／ 的情况是有可能传播导致牛海绵 状脑病的朊病毒。研究人员应从中汲取教训ｌ，新疗 法应该更先进并含有详细的危险性评估。 由于抗治疗性促凝因子的免疫反应，使一部分 有大伤口的情况下才流血不止，而另一些则频繁且 自发出血。血友病Ｂ病人表型和基因缺陷间有良好 的相关性，所以有关基因缺陷的信息具有诊断价 值。迄今为止，研究人员已经记录了７５０种不同突 变造成的表现性。严重影响因子Ｉｘ结构的突变可大 维普资讯 http://www.cqvip.com 堑 Ｊ ＦＯＲＥＩＧＮ ＭＥＤＩＣＡＬ ＩＮＦＯＲＭＡＴＩＯＮ・Ｖｏｌｕｍｅ ２３・Ａｕｇｕｓｔ ２００２ １ 大降低血液循环中因子Ｉｘ的含量，而改变因子Ｉｘ 催化中心或改变其与因子Ⅷ和因子Ｘ（是因子Ⅷ和 Ｉｘ形成复合物的底物）的相互作用，将使因子Ｉｘ 的促凝活性明显丢失。 大多数血友病突变的大量变异和近代起源使遗 选，鉴定并记录每～个家庭中的病人或携带者的突 变。这样，根据个人所属家庭，只有小部分血友病 基因需要检查，所以可以迅速而准确地筛选每一个 家庭成员并降低成本。现在，英国和瑞典完全使用 这种策略，它代表了利用各种遗传缺陷谱系鉴定遗 传性疾病的筛选模式，包括血友病Ａ。英国正在构 传筛选过程错综复杂。诊断携带者的最佳途径是检 测其家庭成员的特异基因缺陷。因此，为了对血友 建血友病Ａ可信基因突变和谱系数据库。 病Ｂ病人进行良好的筛选，一种新的策略已被推 （郭蕾、杨奎译，夏雪校）● 介。根据全国性可信基因突变和谱系数据库进行筛 研究人员发现结肠癌的新线索 近日发表的一项研究结果表明，科学家已经获 正常情况下，胃部没有Ｍｕｃ２表达。 得人类结肠癌产生的奥秘。美国纽约Ａｌｂｅ￣Ｅｉ ｎＳＩｅｉｎ 美国加利福尼亚大学的Ｊａｍｅｓ Ｇｕｍ对此评论说， 癌症中心的Ａｎｎａ Ｖｅｌｃｉｃｈ及其同事们发现，Ｍｕｃ２基 Ｖｅｌｃｉｃｈ及其同事培育出的Ｍｕｃ２敲除小鼠很有意义， 因（一种粘蛋白，可构成保持胃肠道粘膜上皮的粘 因为他们解决了长期困惑粘蛋白领域的几个问题。 液）缺乏小鼠可发生异常的肠道细胞增生，并可在 此外，研究者们还发现，与野生型小鼠相比，肠道 国外医学情报 ０ ０ ～∞ 肠道和直肠中发展成为腺瘤和癌肿。 细胞的迁移比率及增生也有增加，十二指肠和大肠 Ｖｅｌｃｉｃｈ报道说，此前已经证实在结肠癌中有粘 的程序性细胞死亡（细胞凋亡）百分比下降。Ｇｕｍ 蛋白表达或糖基化的改变，但这些蛋白对肿瘤发生 补允说，这预示Ｍｕｃ２型粘蛋白对防止过度增生可 的作用尚不清楚。对此他解释说，克隆小鼠的部分 提供局部保护作用。 Ｍｕｃ２基因，研究人员就能够培育出一个敲除Ｍｕｃ２ 研究人员认为，Ｍｕｃ２小鼠同时也是一个重要工 基因的小鼠，并进而检验这种 作为肠道粘蛋白形 具，可为进一步研究提供机会。利用这种模型，研 成主要成份的Ｍｕｃ２缺乏可能有利于肿瘤发生”的 究人员就能找到许多问题的答案，包括Ｍｕｃ２基因 假说。 缺乏小鼠的饮食对肿瘤发生的影响以及Ｍｕｃ２如何 研究人员发现６５％的小鼠在１岁时发生了胃肠 防止肠道肿瘤转化等。 道肿瘤。每只小鼠出现的肿瘤数为１．５个之多，且 （李云译，夏雪校）■ 有１６％的小鼠发生直肠肿瘤。但没有发现胃肿瘤，