cAMP在血小板聚集中作用
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抗凝药物包括通过抗凝血酶间接抑制Ⅱa和Ⅹa因子的肝素,维生素K拮抗剂华法林和直接凝血酶抑制剂等.
抗血小板药物主要有抑制血栓素A2（TXA2）途径的阿司匹林,二磷酸腺苷（ADP）受体拮抗剂噻吩吡啶类和糖蛋白（GP）Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂等.
血液凝固是一个复杂的蛋白质水解活化的连锁反应,最终使可溶性的纤维蛋白原变成稳定,难溶的纤维蛋白,网罗血细胞而成血凝块.参与的凝血因子包括以罗马数字编号的12个凝血因子和前激肽释放酶（prekallikrein,Pre-K）,激肽释放酶（kallikrein,Ka）,高分子激肽原（high molecular weight kininogen, HMWK）,血小板磷脂（PL或PF3）等.抗凝血药（anticoagulants）是一类干扰凝血因子,阻止血液凝固的药物,主要用于血栓栓塞性疾病的预防与治疗.
肝素
【来源与化学】 肝素（heparin）含有长短不一的酸性粘多糖.主要由硫酸-D-葡萄糖胺,硫酸-L-艾杜糖醛酸,硫酸-D-葡萄糖胺及D-葡萄糖醛酸中两种双糖单位交替连接而成,是一分子量为5000～30000的混合物.含有大量硫酸基和羧基,带大量阴电荷呈强酸性.药用肝素是从猪小肠和牛肺中提取而得.
【药理作用】肝素在体内,体外均有强大抗凝作用.静脉注射后,抗凝作用立即发生,这与其带大量负电荷有关,可使多种凝血因子灭活.这一作用依赖于抗凝血酶Ⅲ（antithrombin Ⅲ,AT Ⅲ）.AT Ⅲ是凝血酶及因子Ⅻα,Ⅺα,Ⅸα,Ⅹα等含丝氨酸的蛋白酶的抑制剂.它与凝血酶通过精氨酸-丝氨酸肽键相结合.形成AT Ⅲ凝血酶复合物而使酶灭活,肝素可加速这一反应达千倍以上.肝素与AT Ⅲ所含的赖氨酸结合后引起AT Ⅲ构象改变,使AT Ⅲ所含的精氨酸残基更易与凝血酶的丝氨酸残基结合.一旦肝素-AT Ⅲ凝血酶复合物形成,肝素就从复合物上解离,再次与另一分子AT Ⅲ结合而被反复利用.AT Ⅲ-凝血酶复合物则被网状内皮系统所消除.抑制凝血酶活性的作用与肝素分子长度有关.分子越长则酶抑制作用越大.
肝素也有降脂作用,因它能使血管内皮释放脂蛋白脂酶,水解乳糜微粒及VLDL.但停药后会引起“反跳”,使血脂回升.
【体内过程】 肝素是带大量阴电荷的大分子,口服不被吸收.常静脉给药,60%集中于血管内皮,大部分经网状内皮系统破坏,极少以原形从尿排出.肝素抗凝活性t1/2与给药剂量有关,静脉注射100,400,800U/kg,抗凝活性t1/2分别为1,2.5和5小时.肺栓塞,肝硬化患者t1/2延长.
【临床应用】
1.血栓栓塞性疾病,防止血栓形成与扩大,如深静脉血栓,肺栓塞,脑栓塞以及急性心肌梗塞.
2.弥漫性血管内凝血（DIC）,应早期应用,防止因纤维蛋白原及其他凝血因子耗竭而发生继发性出血.
3.心血管手术,心导管,血液透析等抗凝.
【不良反应】应用过量易引起自发性出血.一旦发生,停用肝素,注射带有阳电荷的鱼精蛋白（protamine）,每1mg鱼精蛋白可中和100U肝素.部分病人应用肝素2～14天期间可出现血小板缺乏,与肝素引起血小板聚集作用有关.
肝素不易通过胎盘屏障,但妊娠妇女应用可引起早产及胎儿死亡.
连续应用肝素3～6月,可引起骨质疏松,产生自发性骨折.肝素也可引起皮疹,药热等过敏反应.肝,肾功能不全,有出血素质,消化性溃疡,严重高血压患者,孕妇都禁用.
香豆素类
是一类含有4-羟基香豆素基本结构的物质,口服参与体内代谢才发挥抗凝作用,故称口服抗凝药.有双香豆素（dicoumarol）,华法林（warfarin,苄丙酮香豆素）和醋硝香豆素（acenocoumarol,新抗凝）等.它们的药理作用相同.
【药理作用】香豆素类是维生素K拮抗剂,在肝脏抑制维生素K由环氧化物向氢醌型转化,从而阻止维生素K的反复利用,影响含有谷氨酸残基的凝血因子Ⅱ,Ⅶ,Ⅸ,Ⅹ的羧化作用,使这些因子停留于无凝血活性的前体阶段,从而影响凝血过程.对已形成的上述因子无抑制作用,因此抗凝作用出现时间较慢.一般需8～12小时后发挥作用,1～3天达到高峰,停药后抗凝作用尚可维持数天.双香豆素抗凝作用慢而持久,持续4～7天.华法林作用出现较快,持续2～5天.
【体内过程】 华法林口服吸收完全,1小时后血浆中即能测到,2～8小时达高峰.与血浆蛋白结合率为90%～99%.t1/2为10～60小时.主要在肝及肾中代谢.双香豆素吸收不规则.与血浆蛋白结合率为90%～99%.t1/2为10～30小时.醋硝香豆素t1/2 为8小时,还原型代谢产物仍有抗凝作用,t1/2为20小时.
【临床应用】 用途与肝素同,可防止血栓形成与发展.也可作为心肌梗塞辅助用药.口服有效,作用时间较长.但作用出现缓慢,剂量不易控制.也用于风湿性心脏病,髋关节固定术,人工置换心脏瓣膜等手术后防止静脉血栓发生.
【不良反应】剂量应根据凝血酶原时间控制在25～30秒（正常值12秒）进行调节.过量易发生出血,可用维生素K对抗,必要时输新鲜血浆或全血.禁忌证同肝素.其他不良反应有胃肠反应,过敏等.
【药物相互作用】 ①食物中维生素K缺乏或应用广谱抗生素抑制肠道细菌,使体内维生素K含量降低,可使本类药物作用加强.②阿司匹林等血小板抑制剂可与本类药物发生协同作用.③水合氯醛,羟基保泰松,甲磺丁脲,奎尼丁等可因置换血浆蛋白,水杨酸盐,丙咪嗪,甲硝唑,西咪替丁等因抑制肝药酶均使本类药物作用加强.④巴比妥类,苯妥英钠因诱导肝药酶,口服避孕药因增加凝血作用可使本类药物作用减弱.
血小板在止血,血栓形成,动脉粥样硬化等过程中起着重要作用.药物主要通过抑制花生四烯酸代谢,增加血小板内cAMP浓度等机制而抑制血小板粘附,聚集和分泌功能.
阿司匹林
阿司匹林能与环加氧酶活性部分丝氨酸发生不可逆的乙酰化反应,使酶失活,抑制花生四烯酸代谢,减少对血小板有强大促聚集作用的血栓烷A2（TXA2）的产生,使血小板功能抑制.环加氧酶的抑制,也抑制血管内皮产生前列环素（PGI2）,后者对血小板也有抑制作用.然而阿司匹林对血小板中环加氧酶的抑制是不可逆的,只有当新的血小板进入血液循环才能恢复.而血管内皮细胞中环加氧酶因DNA合成而较快恢复.因此,每天口服75mg的阿司匹林就能引起最大抗血小板作用.现已明确,阿司匹林对血小板功能亢进而引起血栓栓塞性疾病效果肯定.对急性心肌梗塞或不稳定性心绞痛患者,可降低再梗塞率及死亡率；对一过性脑缺血也可减少发生率及死亡率.
双嘧达莫
双嘧达莫（dipyridamole）又名潘生丁（persantin）,对血小板有抑制作用.能抑制磷酸二酯酶,使cAMP增高,也能抑制腺苷摄取,进而激活血小板腺苷环化酶使cAMP浓度增高.单独应用作用较弱.与华法林合用防止心脏瓣膜置换术术后血栓形成.
前列环素
前列环素（prostacyclin,PGI2）能激活腺苷环化酶而使cAMP浓度增高.既能抑制多种诱导剂引起的血小板聚集与分泌,又能扩张血管,有抗血栓形成作用.PGI2极不稳定,t1/2仅2～3分.采用静脉滴注,用于急性心肌梗塞,外周闭塞性血管疾病等.
噻氯匹啶
噻氯匹啶（ticlopidine）为一强效血小板抑制剂,能抑制ADP,AA,胶原,凝血酶和血小板活化因子等所引起的血小板聚集.口服吸收良好,临床应用24～48小时出现作用,3～5天达高峰,t1/2为24～33小时.用于预防急性心肌再梗塞,一过性脑缺血及中风和治疗间歇性跛行,有稳定型心绞痛等.
